如何选择混悬液分散设备
2017-08-03 09:30:28 来源：IKN
如何选择混悬液分散设备
混悬剂（suspensions）系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体药剂。分散相微粒的大小一般在0.5～10μm之间，小的微粒可为0.1μm，大的微粒可达50μm或更大。混悬剂的分散介质多为水，也有用植物油。混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系。
药物可考虑制成混悬剂的情况为：①不溶性药物需制成液体药剂应用；②药物的剂量超过了溶解度而不能制成溶液剂；③两种溶液混合由于药物的溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物；④与溶液剂比较，为了使药物缓释长效。⑤与固体剂型比较，为了加快药物的吸收速度，提高药物的生物利用度。⑥固体剂型胃局部刺激性大的情况，可考虑用混悬剂。但对于毒剧药物或剂量太小的药物，为了保证用药的安全性。则不宜制成混悬剂应用。
混悬剂的质量要求是：药物本身化学性质应稳定，有效期内药物含量符合要求；混悬微粒细微均匀，微粒大小应符合该剂型的要求；微粒沉降缓慢，口服混悬剂沉降体积比应不低于0.90，沉降后不结块，轻摇后应能迅速分散；混悬剂的粘度应适宜，倾倒时不沾瓶壁；外用混悬剂应易于涂布，不易流散；不得有发霉、酸败、变色、异臭、异物、产生气体或其他变质现象；标签上应注明“用前摇匀”。
混悬剂一般为液体药剂，也包括一种干混悬剂。它是将难溶性药物与适宜辅料制成粉末状或颗粒状药剂，临用前加水振摇即可分散成混悬液。其主要是有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题，并可简化包装，便于贮藏和携带。
混悬剂是临床上常用剂型之一，如合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、软膏剂、栓剂和气雾剂等都有以混悬剂形式存在的。
混悬剂-混悬液的稳定性
混悬剂中药物微粒与分散介质之间存在着固液界面，微粒的分散度较大，使混悬微粒具有较高的表面自由能，故处于不稳定状态。尤其是疏水性药物的混悬剂，存在更大的稳定性问题。这里主要讨论混悬剂的物理稳定性问题，以及提高稳定性的措施。
（一）混悬微粒的沉降
混悬剂中的微粒由于受重力作用，静置后会自然沉降，其沉降速度服从Stokes定律：
按Stokes定律要求，混悬剂中微粒浓度应在2%以下。但实际上常用的混悬剂浓度均在2%以上。此外，在沉降过程中微粒电荷的相互排斥作用，阻碍了微粒沉降，故实际沉降速度要比计算得出的速度小得多。由Stokes定律可见，混悬微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质密度差成正比，与分散介质的粘度成反比。混悬微粒沉降速度愈大，混悬剂的动力学稳定性就愈小。
为了使微粒沉降速度减小，增加混悬剂的稳定性，可采用以下措施：①尽可能减小微粒半径，采用适当方法将药物粉碎得愈细愈好。这是*有效的一种方法。②加入高分子助悬剂，既增加了分散介质的粘度，又减少微粒与分散介质之间的密度差，同时助悬剂被吸附于微粒的表面，形成保护膜，增加微粒的亲水性。③混悬剂中加入低分子助悬剂如糖浆、甘油等，减少微粒与分散介质之间的密度差，同时也增加混悬剂的粘度。这些措施可使混悬微粒沉降速度大为降低，有效地增加了混悬剂的稳定性。但混悬剂中的微粒*终总是要沉降的，只是大的微粒沉降稍快，细小微粒沉降速度较慢，更细小的微粒由于布朗运动，可长时间混悬在介质中。
（二）混悬微粒的荷电与水化
混悬微粒也可因某些基团的解离或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构，产生ζ—电位。又因微粒表面荷电，水分子在微粒周围定向排列形成水化膜，这种水化作用随着双电层的厚薄而改变。由于微粒带相同电荷的排斥作用和水化膜的存在，阻碍了微粒的合并，增加混悬剂的稳定性。当向混悬剂中加入少量电解质，则可改变双电层的结构和厚度，使混悬粒子聚结而产生絮凝。亲水性药物微粒除带电外，本身具有较强的水化作用，受电解质的影响较小，而疏水性药物混悬剂则不同，微粒的水化作用很弱，对电解质更为敏感。
（三）混悬微粒的润湿
固体药物的亲水性强弱，能否被水润湿，与混悬剂制备的易难、质量高低及稳定性大小关系很大。若为亲水性药物，制备时则易被水润湿，易于分散，并且制成的混悬剂较稳定。若为疏水性药物，不能为水润湿，较难分散，可加入润湿剂改善疏水性药物的润湿性，从而使混悬剂易于制备并增加其稳定性。如加入甘油研磨制得微粒，不仅能使微粒充分润湿，而且还易于均匀混悬于分散媒中。
（四）絮凝与反絮凝
由于混悬剂中的微粒分散度较大，具有较大的界面自由能，因而微粒易于聚集。为了使混悬剂处于稳定状态，可以使混悬微粒在介质中形成疏松的絮状聚集体，方法是加入适量的电解质，使ζ—电位降低至一定数值（一般应控制ζ—电位在20-25mV范围内），混悬微粒形成絮状聚集体。此过程称为絮凝，为此目的而加入的电解质称为絮凝剂。絮凝状态下的混悬微粒沉降虽快，但沉降体积大。沉降物不易结块，振摇后又能迅速恢复均匀的混悬状态。
向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程称为反絮凝。为此目的而加入的电解质称为反絮凝剂，反絮凝剂可增加混悬剂流动性，使之易于倾倒，方便应用。
（五）结晶增大与转型
混悬剂中存在溶质不断溶解与结晶的动态过程。混悬剂中固体药物微粒大小不可能完全一致，小微粒由于表面积大，在溶液中的溶解速度快而不断溶解，而大微粒则不断结晶而增大，结果是小微粒数目不断减少，大微粒不断增多，使混悬微粒沉降速度加快，从而影响混悬剂的稳定性。此时必须加入抑制剂，以阻止结晶的溶解与增大，以保持混悬剂的稳定性。
具有同质多晶性质的药物，若制备时使用了亚稳定型结晶药物，在制备和贮存过程中亚稳定型可转化为稳定型，可能改变药物微粒沉降速度或结块。
（六）分散相的浓度和温度
在相同的分散介质中分散相浓度增大，微粒碰撞聚集机会增加，混悬剂的稳定性降低。温度变化不仅能改变药物的溶解度和化学稳定性，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻会破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。
混悬液研磨分散机具有非常高的剪切速度和剪切力，粒径微米级0.2-2μm，可以确保高速分散乳化的稳定性。该混悬液研磨分散机可以适用于各种分散乳化工艺，也可用于生产包括对乳状液,悬浮液和胶体的均质混合。混悬液分散乳化机由定/转子系统生的剪切力使得溶质转移速度增加，从而使单一分子和宏观分子媒介的分解加速。
混悬液研磨分散机在电动机的高速转动下物料从进口处直接进入混悬液破碎区，通过一种特殊粉碎装置，将流体中的一些大粉团、粘块、团块等大小颗粒迅速破碎，然后吸入剪切粉碎区，在十分狭窄的工作过道内由于转子刀片与定子刀片相对高速切割从而产生强烈摩擦及研磨破碎等。在机械运动和离心力的作用下，将已粉碎细化的物料重新压入精磨区进行研磨破碎。混悬液研磨分散机精磨区分三级，越向外延伸一级磨片精度越高，齿距越小，线速度越长，物料越磨越细，同时流体逐步向径向作曲线延伸。每到一级流体的方向速度瞬间发生变化，并且受到每分钟上千万次的高速剪切、强烈摩擦、挤压研磨、颗粒粉碎等，在经过三个精磨区的上千万次的高速剪切、研磨粉碎之后，从而产 生液料分子链断裂、颗粒粉碎、液粒撕破等功效使物料充分达到分散、粉碎、乳化、均质、细化的目的。液料的小细度可达0.2um。
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