药物微球的制备

微球（microspheres）是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体，其粒径一般在1—250μm之间。

二、微球的特点

微球制剂有如下特点 

1.靶向性

药物微球在体内通过被动分布，主动靶向性结合或磁性吸引，使药物在体内所需部位释药，提高药物有效浓度，同时使其他部位药物浓度相应降低，使药物全身毒性和不良反应减小。

2.缓释与长效性

微球制剂具备缓释制剂类似的优点，如减少给药次数，降低血药浓度峰谷波动等，生物降解微球还具有长效性能。

3.栓塞性

微粒直接经动脉管导人，阻塞在肿瘤血管，微球可阻断肿瘤给养和载药微球释放的药物可抑杀肿瘤细胞，起双重抗肿瘤作用。

4.掩盖药物的不良气味及口味。

5.提高药物的稳定性并降低胃刺激性

如包裹易氧化的胡萝卜素、挥发油类药物，可提高药物的稳定性；包裹尿激酶、红霉素等，可防止药物在胃内失活：包裹氯化钾可减少对胃的刺激性。

6.液态药物固态化

将油类、香料、液晶、脂溶性维生素包裹成微球，便于贮存和运输。

微球制剂的主要缺点是其载药量有限．生产工艺和质量标准较为复杂等。

微球的制备

目前，制备微球的常用方法主要有乳化分散法、凝聚法及聚合法三种。根据所需微球的粒度与释药性能及临床给药途径不同，可选用不同的制备方法 

1.乳化分散法

乳化分散法系指药物与载体材料溶液混合后，将其分散在不相溶的介质中形成类似油包水（W/0）或水包油（0/W）型乳剂，然后使乳剂内相固化、分离制备微球的方法。

（1）加热固化法

加热固化法系指利用蛋白质受热凝固的性质，在100～180℃的条件下加热使乳剂的内向固化、分离制备微球的方法。常用的载体材料为血清白蛋白，药物必须是水溶性的。常将药物与25%白蛋白水溶液混合．加到含适量乳化剂的油相(如棉籽油)中，制成油包水的初乳，另取适量油加热至100-180℃．控制搅拌速度将初乳加入热油中，约维持20分钟，使白蛋白乳滴固化成球，用适宜溶剂洗涤除去附着的油，过滤、干燥即得。
　　 （2）交联剂固化法

交联剂固化法系指对于一些遇热易变质的药物可采用化学交联剂，如甲醛、戊二醛、丁二酮等使乳剂的内相固化、分离而制备微球的方法。要求载体材料具有水溶性并可达到一定浓度、且分散后相对稳定，在稳定剂和匀化设备配合下，使分散相达到所需大小。常用的载体材料有白蛋白、明胶等。

（3）溶剂蒸发法

溶剂蒸发法系指将水不溶性载体材料和药物溶解在油相中，再分散于水相中形成0/W型乳液，蒸发内相中的有机溶剂，从而制得微球的方法。
　　2.凝聚法

凝聚法是指药物与载体材料的混合液中，通过外界物理化学因素的影响，如用带相反电荷、脱水、溶剂置换等措施使载体材料溶解度发生改变，凝聚载体材料包裹药物而自溶液中析出。凝聚法制备微球常用载休材料有明胶、阿拉伯胶等。

3.聚合法

聚合法是以载体材料单体通过聚合反应，在聚合过程中将药物包裹．形成微球。此种方法制备微球具有粒径小、易于控制等优点。

（1）乳化/增溶聚合法

乳化/增溶聚合法系将聚合物的单体用乳化或增溶的方法高度分散，然后在引发剂作用下，使单体聚合，同时将药物包裹制成微球的方法。该法要求载体材料具有良好的乳化性和增溶性、且聚合反应易于进行。

（2）盐析固化法

盐析固化法又称交联聚合法，向含有药物的高分子单体溶液中加入适量的盐类沉淀剂如硫酸钠使溶液浑浊而不产生沉淀，制得的颗粒粒径约为1～5μm，然后再加人交联剂固化，可得到稳定的微球。

四、影响微球粒径的因素

1.药物浓度

药物浓度影响粒径与药物加人的方法有关。将药物加人刭微球中有两种方法：一种是药物在形成微球的过程中掺入到微球内部，另外一种是先制备空白微球再吸附药物从而将药物加人到微球内部。随药物浓度增加、微球载药量增加，微球的粒径也会变大。

2.附加剂的影响

表面活性剂通过降低分散相与分散介质间的界面张力，改变制备过程中乳滴的大小，从而影响粒径的大小。不同的表面活性剂制备的微球不一定相同。

分散介质不同对于微球粒径影响较大。

3.制备方法

粒径对制备方法的依赖性较大，不同的制备方法可能得到的微球粒径不一定相同：同一种制备方法采取不同处理过程，得到的微球粒径也可不同。

4.搅拌速度与乳化时间

一般来说搅拌速度快，微球粒子小，超声处理比搅拌法制备的微球粒子更小。乳化时间越长．微球粒子越小。粒度分布越均匀。

此外，固化时间和温度，交联剂、催化剂用量和种类．γ-射线的强度和照射时间等均对制备的微球大小有影响。

   乳化