IKN（依肯）注射用两亲性微球的透明质酸混合凝胶乳化粉碎制备设备ERS2000

注射用两亲性微球的透明质酸混合凝胶乳化粉碎制备设备：

用于美*医*用途的可注*凝胶发展迅速，可注*凝胶能在注射部位实 现微*治*的美容作用，而受到广泛关注。但是目前市面上的透明质酸凝胶产品降解期短， 很难保证中长效果。要达到上述目的，必须改进在透明质酸凝胶中的添加成分。其中人工化 学合成的高分子材料与动物来源的材料相比，由于减少了感染疾病的风险，使用安全，所以 越来越受到广大爱美人士的青睐，但是人工合成的高分子材料应具备良好的生物相容性才 能在混合凝胶中使用。但是并不是所有材料都适合做透明质酸凝胶的添加成分，为了能够 在透明质酸凝胶中混合均匀，注*入人*后不易集结，必须要求这种材料为既亲油又亲水， 即两亲性质的。

注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合 凝胶，但是聚乳酸微球的亲水性差，不利于在人体水环境中分散，注射入人体 后容易集结成块，并且难以在透明质酸凝胶中分散均匀。所以聚乳酸不是理想的注射填充 材料。



注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶包括：两亲性微球和 透明质酸凝胶的盐溶液组成；其中微球平均粒径为1~200 μπι，微球在混合凝胶中的质量 分数为1~50%，盐溶液为渗透压250~350 m0sm/L、pH6. 5~7. 5的氯化钠溶液或磷酸盐 缓冲溶液（PBS)。

制备方法为：两亲性微球与透明质酸凝胶混合，在渗透压250~350 mOsm/L、 pH6. 5~7. 5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中混合均匀，用温度为115~125°C的高压蒸 汽灭菌15~35分钟，灌装在预灌封注射器中，得到注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝 胶。

微球材料为两亲性材料，疏水端为脂肪碳链、芳香烃、酯基、硅烷等，亲水端为 羧基、羟基、氨基、醚键等。包括聚左旋乳酸-乙二醇（PLLA-PEG)、聚乙丙交酯（PLGA)，聚乙 丙交酯-乙二醇（PLGA-PEG)，聚左旋乳酸-透明质酸（PLLA-HA)，聚乙丙交酯-透明质酸 (PLGA-HA)等。
透明质酸凝胶成分包括透明质酸，或为交联的透明质酸。凝胶成分还可以为 动物源的胶原蛋白、壳聚糖、氨基酸、纤维素、海藻酸钠等。

含两亲性微球的透明质酸混合凝胶的制备方法包括以下步 骤：

(1)将两亲性微球材料加入到油相中溶解，然后滴加到含质量分数〇. 1~5%的表面活 性剂的水溶液中，滴加速度为50~60滴/分钟，滴加完毕，常温搅拌1~2小时，除去油相 溶剂得反应液，过滤反应液收集滤饼，筛分出10~60 μ m的微球。

 (2)将透明质酸溶于pH6. 5~7. 5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中，调节渗透压 至250~350 mOsm/L即得凝胶，透明质酸质量分数为20~30%。

 交联透明质酸凝胶的制备包括以下步骤：将透明质酸溶于注射用水中，再加入氢 氧化钠溶液，后加入二乙烯基砜或1，4-丁二醇二缩水甘油醚，搅拌得到交联透明质酸，后 用盐酸溶液调节pH值至6. 5~7. 5,用PBS溶液或生理盐水调节渗透压至250~350 mOsm/ L得凝胶。

所述的氢氧化钠溶液的浓度为0· 1~10 mol/L，盐酸溶液的浓度为0· 1~10 mol/ L，二乙烯基砜或缩水甘油醚的浓度为0. 1~10 mg/mL，所述透明质酸的质量分数为20~ 30%

(3)将上述方法制备的两亲性微球加入到透明质酸钠凝胶中，质量分数为10~ 30%，在100~1，000转/分下搅拌1~72小时混合均匀。用温度为115~125°C的高压蒸 汽灭菌15~35分钟，灌装在预灌封注射器中，得到注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝 胶。

将两亲性微球直接与透明质酸凝胶混合，两亲性微球容易均匀分布在凝胶 中，注射入人体后，在人体水环境下不易集结成块。使用本发明两亲性微球作为填充剂被注 射入皮肤后，可以刺激人体胶原蛋白再生，使老化的肌肤重新富有弹性，效果自然渐进、显 著而持久，重塑美丽自然的容颜。本发明提供的注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶 产品均匀细腻、易于注射无菌无热原，对皮肤无刺激作用，在局部存留时间长、可塑性好、副 作用少，消除皱纹效果明显；本发明的制备工艺条件易于控制，操作步骤少，产品质量稳定。

将8 g分子量为120, 000的、LA/GA=90/10的PLGA加入到80 mL二氯甲烷中溶解， 然后滴加到160 mL质量分数2%的聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为50~60滴/分钟，滴加 完毕，常温搅拌1小时，升温至45°C，除去二氯甲烷得反应液，过滤反应液收集滤饼，筛分出 5 g 25~45 μ m的微球。

将0. 4 g透明质酸溶于2 mL注射用水中，加入20%的氢氧化钠溶液0. 2 mL，加 入1，4- 丁二醇二缩水甘油醚15 μ L，加入4 mL 2. 6 mol/L的盐酸调节pH至6. 5~7. 5， 再加入1%的盐酸利多卡因7 mL，再加入PBS缓冲溶液5 mL调节渗透压至250~350 mOsm/ L即得凝胶，得透明质酸质量分数为20%的凝胶20 mL。
将上述方法制备的5 g PLGA微球加入到20 mL透明质酸钠凝胶中300转/分 下搅拌6小时混合均匀。用温度为121°C的高压蒸汽灭菌35分钟，无菌灌装在I mL预灌封 注射器中，得到注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶。

将10 g分子量为141，000的PLLA-PEG，其中PLLA分子量为140, 000, PEG分子量 为1，000,加入到100 mL二氯甲烷中溶解，然后滴加到200 mL质量分数2%的聚乙烯醇水溶 液中，滴加速度为50~60滴/分钟，滴加完毕，常温搅拌1小时，升温至45°C，除去二氯甲 烧得反应液，过滤反应液收集滤饼，筛分出6 g 25~45 μ m的微球。

将0. 4 g透明质酸溶于2 mL注射用水中，加入20%的氢氧化钠溶液0. 2 mL，加 入1，4- 丁二醇二缩水甘油醚15 μ L，加入4 mL 2. 6 mol/L的盐酸调节pH至6. 5~7. 5， 再加入1%的盐酸利多卡因7 mL，再加入PBS缓冲溶液5 mL调节渗透压至250~350 mOsm/ L即得凝胶，得透明质酸质量分数为20%的凝胶20 mL。

高剪切乳化机就是高效、快速、均匀地将一个相或多个相（液体、固体、气体）进入到另一互不相溶的连续相（通常是液体）的过程。而在通常情况下各个相是互不相溶的。当外部能力输入时，两种物料重组成为均一相。由于转子高速旋转所产生的高切线速度和高频机械效应带来的强劲动能，是物料在定、转子狭窄的间隙中受到强烈的机械及液力剪切、离心挤压、液层摩擦、撞击撕裂等综合作用，形成悬乳液、乳液和泡沫。从而使不相溶的固相、液相、气相在相应成熟工艺和适量添加剂的共同作用下，瞬间均匀精细的分散乳化，经过高频的循环往复，*终得到稳定的高品质产品。
 

高剪切分散乳化机，主要用于微乳液及超细悬浮液的生产。由于工作腔体内三组分散头（定子+转子）同时工作，乳液经过高剪切后，液滴更细腻，粒径分布更窄，因而生成的混合液稳定性更好。三组分散头均易于更换，适合不同的工艺应用。该系列中不同的型号的机器都有相同的线速度和剪切率，非常易于扩大生产。适宜的温度，压力与粘度参数与DISPERSING一样。也符合CIP/SIP清洁标准，适合食品及医药生产。